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谈HPLC法测定复方愈酚麻黄糖浆中四种成分的含量

作者:2017-01-23 14:03文章来源:未知
  复方愈酚麻黄糖浆为每毫升含盐酸麻黄碱0.8mg、愈创甘油醚6mg、马来酸氯苯那敏0.3mg、双氯芬酸0.3mg,加入枸橼酸钠、枸橼酸、薄荷脑等辅料制成的镇咳祛痰药。复方愈酚麻黄糖浆的国家标准仅对盐酸麻黄碱进行了含量测定,未对其他主药成分进行质量控制;盐酸麻黄碱的测定采用UV法,需经三氯甲烷提取,费时费力;且三氯甲烷为第二类溶剂,如长期接触,可引起肝脏损害,并有消化不良、乏力、头痛、失眠等症状,少数有肾损害及嗜氯仿癖。为提高本药的质量标准,简化操作,减少污染,笔者参考有关文献,采用高效液相色谱法同时测定本药中盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸的含量。
  1 仪器与试药
  高效液相色谱仪(美国 Waters e2695-2487/2998、Agilent1100、Thermo Ultimate 3000);电子分析天平(梅特乐-托利多XS205DU,十万分之一)。对照品:盐酸麻黄碱(中国药品生物制品检定所, 批号:171241-201007, 含量:99.7%,105℃干燥3h);愈创甘油醚(中国药品生物制品检定所,批号:100528-200902,含量:99.8%);马来酸氯苯那敏(中国药品生物制品检定所,批号:100047-200606,含量:99.7%,105 ℃ 干燥3h);双氯芬酸钠(中国药品生物制品检定所,批号:100334-200302)。复方愈酚麻黄糖浆(广西南宁百会药业集团有限公司,每瓶100mL,批号:121205、130921、131016)。甲醇、乙腈、庚烷磺酸钠为色谱级;其他试剂均为分析纯;Milli-Q 超纯水机(美国Millipore公司)。
  2 方法与结果
  2.1 色谱条件
  色谱柱:Insteril ODS-3C18 (4.6mm×250mm,5μm);检测波长:257nm;进样量:20μL;流速:1.0mL·min-1;柱温:30℃;流动相梯度洗脱程序见表1,其中水相为0.025mol·L-1磷酸二氢钾溶液(加入1%三乙胺、15mg庚烷磺酸钠,用磷酸调节pH 至3.0±0.1,加水至1000mL)。理论板数按氯苯那敏计算应不低于4000,氯苯那敏与愈创甘油醚峰的分离度应不小于2.0。
  2.2 溶液的制备
  2.2.1 混合对照品溶液
  分别精密称取盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠对照品适量,加甲醇-水相(50∶50)(以下简称溶剂)制成对照品储备液,再各精密量取储备液适量,置同一量瓶中,加溶剂制成约含盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠分别为80、600、30、32μg·mL-1的混合对照品溶液。
  2.2.2 供试品溶液
  精密量取5mL 样品(约相当于盐酸麻黄碱4.0mg),置50mL量瓶中,加溶剂定容至刻度,摇匀。
  2.2.3 空白样品溶液
  取不含上述4种药品的处方中其他成分,制成空白样品,按“2.2.2”项下方法制得空白样品溶液。
  2.3 系统适用性试验
  分别用“2.2.1”、“2.2.2”、“2.2.3”项下的溶液进样,记录色谱图的出峰时间,并对盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸进行峰纯度测定,结果空白样品溶液对上述4种组分无干扰。
  2.4 线性关系考察
  分别精密吸取混合对照品溶液5、10、20、40、80μL,进样并记录峰面积,以4种组分的峰面积为纵坐标,进样量为横坐标,进行线性回归,得回归方程:Y盐酸麻黄碱=3.2493×104 X-2.724×103 r=0.9999Y愈创甘油醚=1.63615×105 X-8.7125×104 r=0.9999Y马来酸氯苯那敏=6.96427×105 X-1.9485×104 r=1.0000Y双氯芬酸=1.042701×106 X-1.7910×104 r=0.9999结果表明,以上4种组分进样量分别在0.4018~6.4287 μg、3.1836 ~ 50.9379 μg、0.1610 ~2.5762μg、0.1485~2.3759μg范围内与峰面积呈现良好的线性关系。
  2.5 定量限
  取混合对照品溶液加溶剂稀释100倍,进样20μL,以基线信噪比10∶1计算,盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸定量限各为20.2、2.7、9.0、13.5ng。
  2.6 精密度试验
  精密吸取混合对照品溶液20μL,连续进样6次,盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸峰面积平均值分别为49074、1973380、420967、588419,RSD 分别为0.44%、0.27%、0.51%、0.71% (n=6),表明仪器精密度良好。
  2.7 重复性试验
  取批号为131016的样品,更换2名人员和2家公司的高效液相色谱仪,按“2.2.2”方法各制备3份供试品溶液,测定盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸平均含量各为0.803、5.97、0.293、0.299mg·mL-1,RSD 分别为0.59%、0.75%、1.04%、0.84% (n=6)。
  2.8 稳定性试验
  取按“2.2.2”方法制备的供试品溶液,室温放置0、4、8、12、16、24h后,分别进样测定,结果盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸峰面积平均值分别为48785、1937227、414384、578618,RSD 分别为0.53%、1.34%、1.64%、1.50%,表明室温放置16h样品基本稳定。在放置24h后进样,氯苯那敏与双氯芬酸降解较显著,RSD 均超过2.7%,其他两成分RSD均小于1.5%。
  2.9 加样回收率试验
  分别精密量取131016批号的样品1mL,各置9个20 mL 容量瓶中,以样品标示量80%、100%、120% (每个浓度各3份),各精密加入盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠对照品储备液适量,加溶剂定容至刻度,摇匀。按“2.1”方法进行测定,以外标法计算回收率,结果盐酸麻黄碱、愈创甘油醚、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸的平均加样回收率。
  2.10 样品测定
  取3批样品,按“2.2.2”项下方法制备,按“2.1”条件进行测定,每批样品平行测定3份。
  2.11 改进方法与原标准
  测定盐酸麻黄碱结果比较取批号为131016的样品各6份,分别用改进的方法与原标准测定盐酸麻黄碱的含量,结果无明显差异。
  3 讨论
  3.1 流动相选择
  根据文献,对流动相进行筛选优化,在0.025mol·L-1磷酸二氢钾溶液中加入1%三乙胺,有利于消除盐酸麻黄碱和马来酸氯苯那敏中的氯苯那敏峰拖尾;加入15mg庚烷磺酸钠,可使氯苯那敏与双氯芬酸有效分离,且马来酸的保留时间小于麻黄碱;用磷酸调节pH 至3.0,可使庚烷磺酸钠发挥最佳分离效果。
  3.2 水相比例试验
  在盐酸麻黄碱出峰后,采用甲醇代替乙腈,可使愈创甘油醚与氯苯那敏达到较好的分离。洗脱双氯芬酸钠时,曾将乙腈用量加大至80%,虽能较快速出峰,但易造成盐析堵塞预柱,将乙腈用量调整至50%,效果满意;甲醇的洗脱较慢,增大其比例亦会产生盐析。
  3.3 检测波长选择
  取“2.2.1”和“2.2.2”项下的溶液进样,用DAD检测器进行扫描,将检测波长定为257nm。复方愈酚麻黄糖浆中虽然盐酸麻黄碱与含量最大的愈创甘油醚相差7.5倍,马来酸氯苯那敏和双氯芬酸的含量与愈创甘油醚相差20倍,但经DAD检测器在190~400nm 波长处扫描,盐酸麻黄碱虽在215nm处有较强吸收,但愈创甘油醚此时的响应超出检测器的检测范围。本文采用盐酸麻黄碱在257nm作为检测波长,不仅降低了检测器对愈创甘油醚的响应,而且盐酸麻黄碱、氯苯那敏和双氯芬酸均有足够的灵敏度。
  3.4 双氯芬酸计算
  因采用的是双氯芬酸钠对照品,故在计算双氯芬酸含量时需乘以系数0.931。
  3.5 色谱柱考察
  在选定的色谱条件下,分别采用KromasiL100-5-C18 (4.6mm×250mm,5μm)、AgilentZORBAX SB C18 (4.6 mm×250 mm,5μm)、Thermo Syncronis C18 (4.6 mm × 250 mm,5μm)3种色谱柱进行样品测定,系统适用性均符合要求,色谱柱未对愈创甘油醚发生过载现象。
 

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