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碳青霉烯类抗生素的电喷雾质谱裂解规律分析

作者:2014-12-27 17:26文章来源:未知

  碳青霉烯类抗生素(Carbapenem antibiotics)对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌等均有良好的抗菌活性,具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β-内酰胺酶高度稳定的特点。临床上广泛用于各种严重细菌感染性疾病的治疗,尤其是混合型细菌感染和耐药菌感染,是目前最重要的一类抗感染药物。

  电喷雾质谱(ESI-MS)作为一种软电离技术,既可测定化合物的相对分子质量,又能获得较为丰富的结构信息,在医药领域的应用较为广泛,尤其适用于研究化合物在MS中的裂解规律。碳青霉烯类化合物的结构含有多个伯胺或仲胺基团,在MS正离子检测模式下具有较强的离子响应。目前仅有对美罗培南裂解行为的MS分析,未见对碳青霉烯类抗生素MS 裂解规律的系统总结。因此本试验对 4 种母核相同、结构相似的碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南)进行ESI-MSn分析,并对相关特征离子进行了深入研究,归纳总结其MS裂解规律,旨在为其他碳青霉烯类化合物及其代谢物、衍生物的结构解析和定量分析提供科学依据。

  1 材料

  1.1 仪器

  Acquity 超高效液相色谱(UPLC)仪、Quattro Premier XE三重四级杆MS仪、电喷雾离子化源(ESI)及Masslynx4.1数据处理系统(美国Waters 公司);Milli-Q Advantage A10超纯水

  机(美国Millipore公司)。

  1.2 药品与试剂

  亚胺培南对照品(美国默沙东公司,纯度:95%);美罗培南对照品(批号:130506-200702,纯度:98%)、比阿培南对照品(批号:130578-200901,纯度:95%)均来源于中国食品药品检定研究院;帕尼培南对照品(日本第一三共制药公司,纯度:95%);甲酸、乙腈均为色谱纯,水为超纯水。

  2 方法

  2.1 MS条件

  正负离子检测模式的ESI电离;毛细管电压:3.0 kV;锥孔电压:25 V;离子源温度:350 ℃;脱溶剂气(N2)流速:600 L/h;锥孔反吹气流速:30 L/h;采用全扫描及子离子扫描方式;扫描范围质荷比(m/z)50~800;碰撞能量15~30 eV。此外,三级MS(MS/MS/MS)的采集是通过调节源内碰撞诱导解离在20~40 V范围内,全扫描方式下观察子离子裂解丰度,之后选择响应稳定的子离子进行MS/MS分析,采用子离子扫描方式,从而获取准MS/MS/MS谱。

  2.2 分析方法

  待测物的ESI-MSn分析方法:分别用去离子水将4种碳青霉烯类抗生素制备成质量浓度为10 μg/ml的溶液。各取上述溶液250 μl,蠕动泵分别进样,流速为10 μl/min。经由三通与UPLC 仪(进样器)相连,流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液(20∶80),流速为0.2 ml/min。

  3 结果与分析

  正离子检测模式下,将4种抗生素分别经过MS谱扫描,发现该类碳青霉烯类抗生素多以[M+H]+准分子离子峰存在,分别为m/z 300(亚胺培南)、m/z 384(美罗培南)、m/z 340(帕尼培南)、m/z 351(比阿培南)。为了明确该类抗生素的MS裂解方式,探讨其MS裂解规律与结构的相关性,分别对上述抗生素的[M+H]+离子进行MS/MS谱测定,获得了相应子离子及相对丰度。

  此类环裂解反应较为典型,除亚胺培南、帕尼培南与比阿培南等碳青霉烯类抗生素均会发生该反应外,具有噻唑环的青霉烯类抗生素也会发生相同的环裂解反应;此外,离子m/z 298 的准 MS/MS/MS 谱会产生子离子 m/z 254,二者相差44 Da,推测为离子m/z 298发生分子内重排丢失1分子CO2所致;经过准MS/MS/MS谱分析发现,离子m/z 200是由离子m/z340产生,推测为后者首先发生脱羧反应,之后发生碳-硫键的裂解反应而产生的;同时,碳-硫键的裂解反应还可形成离子m/z 173;丰度最高的离子 m/z 141 是由正电荷引发的诱导裂解反应导致碳-硫键发生断裂而产生的。除亚胺培南外,其余抗生素的MS/MS谱均显示离子H相对丰度较高;该离子的准MS/MS/MS 谱会产生离子 m/z 68,相差 73 Da,应为前者脱去 1分子CHON(CH3)2所形成的。经过对4种碳青霉烯类抗生素的MS谱、MS/MS谱及准MS/MS/MS谱分析。

  4 结语

  本研究首次利用电喷雾三重四级杆MS仪,通过MS/MS扫描方式结合准MS/MS/MS采集方法,对4种碳青霉烯类抗生素的裂解规律进行了研究。发现该类抗生素在正离子检测模式下,主要以[M+H]+准分子离子峰形式存在;经过MS/MS谱及准MS/MS/MS谱的测定结果显示,主要发生丢失1分子H2O之后的四元环裂解反应、脱羧基反应及碳-硫键的裂解反应,产生相应的特征离子C、D、G、H。

  综上,该方法可获得碳青霉烯类抗生素的多级MS信息,依靠MS裂解规律,可以对其类似物、衍生物及代谢物进行快速定性鉴别,并为其定量分析提供有力的理论依据。

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