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浅析美索巴莫磷酸钠对小鼠抗惊厥和肌松作用的研究

作者:2017-06-03 18:12阅读:文章来源:未知
  美索巴莫为中枢性肌肉松弛剂,是治疗运动系统骨骼肌异常紧张、强直、痉挛等疼痛的有效药物。临床应用美索巴莫主要是口服和肌内注射两种给药途径,其中注射液的溶剂为水和聚乙二醇。但是当聚乙二醇浓度( 体积比) 大于40% 可引起溶血现象。美索巴莫经结构改造,获得其衍生物———美索巴莫磷酸钠,极大地改变了水溶性,可不加对人体具有肾毒性且难以吸收的聚乙二醇。改变溶剂后的疗效尚未见文献报道。为此本研究通过小鼠抗惊厥实验、抓力实验和转杆实验,观察美索巴莫磷酸钠的作用,并与美索巴莫进行比较。材料与方法
  1 材料
  动物昆明种小鼠,清洁级,雌雄各半,体重( 20 ± 2) g,由军事医学科学院卫生医学与环境研究所提供。动物许可证号: SCXK - ( 军) 2014 - 0001。药品美索巴莫磷酸钠( Me - Na ) ,含量:99. 81%,批号: 2013 - 合2; 美索巴莫,含量: 99. 90%;批号: Me - 07,均为天津市美索药物研发有限公司生产; 地西泮,规格: 每支2 mL /10 mg,批号: 1306031,均为天津金耀药业有限公司生产; 士的宁,含量:97. 17%,批号: 110705 - 200005,上海恒远生物科技有限公司生产。仪器BL420S 生物机能实验系统,成都泰盟仪器公司产品; YLS - 13A 大小鼠抓力测定仪、YLS - 4C 转棒式疲劳仪,均为安徽正华生物仪器设备有限公司产品。
  2 实验方法
  2. 1 分组及给药
  小鼠按照体重随机分组,每组10 只,雌雄各半。采用灌胃和注射两种给药途径。空白组给予0. 9%NaCl,阳性对照组给予40 mg·kg - 1 地西泮注射液,对照组为650 mg·kg - 1美索巴莫溶液,实验I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组分别为231, 462, 924, 1848 mg·kg - 1美索巴莫磷酸钠溶液。
2. 2 抗惊厥实验
  在抗惊厥实验中,灌胃组小鼠对实验Ⅰ组的剂量不敏感; 而注射组中给予小鼠实验Ⅳ组的剂量,小鼠死亡率太高。因此,灌胃给药分为6 组: 空白组、阳性对照组、对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组; 注射给药分为6组: 空白组、阳性对照组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组。抗电惊厥实验参照文献方法进行操作。用BL420S 生物机能实验系统,进行电刺激实验。选择粗电压,连续单刺激,波宽1 ms,延时1 ms,频率10Hz,电压100 V。给药后,用两鳄鱼夹分别夹住小鼠双耳尖部,开始电刺激,持续3 s。以小鼠出现后肢强直性痉挛收缩作为阳性指标。记录给予不同药物后,出现惊厥小鼠的个数。
  抗士的宁惊厥实验参照文献方法进行操作。各组给药后( 灌胃组30 min,注射组10 min) ,皮下注射0. 75 mg·kg - 1士的宁10 μL·g - 1,观察1 h,记录发生惊厥小鼠的惊厥潜伏期、惊厥持续时间及死亡时间。
  2. 3 小鼠的肌松实验
  灌胃给药分为5 组: 空白组、对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组; 注射给药分为5 组: 空白组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组。小鼠抓力实验参照文献方法进行测定。调准仪器后按下测定键,将小鼠轻放在抓力板上,抓住鼠尾轻轻向后牵拉,待小鼠抓牢抓力板后,均匀用力后拉,仪器自动记录小鼠每次的抓力值。给药后,测定小鼠抓力,取非连续测量的5 次数值的平均值,作为该只小鼠的抓力大小。评价Me - Na 对中枢的肌松作用。小鼠转杆实验参照文献方法进行测定。将小鼠放置在直径为3 cm 的转杆上,转杆以20 r·min - 1匀速转动。小鼠在实验前1 天置于转杆上进行训练,使之不断调整四肢以保持身体平衡。在实验当日给药后,将小鼠置于转杆上,记录小鼠由放置到掉下的时间( s) ,最长检测时间为180 s,超过者仍记为180 s。每只动物非连续测试5 次,取其平均值作为该小鼠的最后数值。根据小鼠在转杆上的时间,评价Me - Na 对中枢的肌松作用。
  3 统计学处理
  用SPSS 17. 0 软件进行统计分析,计数资料采用χ2检验; 计量资料以珋x ± s 表示。用单因素方差分析比较各组之间的差异,方差齐时,采用多组间比较LSD法; 方差不齐时,采用Dunnett T3 法。
  结果
  1 Me - Na 对电刺激致小鼠惊厥的影响灌胃给药时,空白组小鼠发生电惊厥的例数为10例,与空白组比较,阳性对照组、对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组发生例数分别为1,0,6,4,0 例,发生例数均减少,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与阳性对照组比较,实验Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与对照组比较,实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与实验Ⅱ组比较,实验Ⅳ组发生惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与实验Ⅲ组比较,实验Ⅳ组发生惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 05) 。对照组与实验Ⅳ组的效果相当,均出现较好的抗电惊厥作用,见图1。注射给药时,空白组小鼠发生电惊厥的例数为10例,阳性对照组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组发生例数分别为1,3,8,8,5例,与空白组比较,阳性对照组、对照组、实验Ⅲ组出现惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与阳性对照组比较,实验Ⅰ、Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与对照组比较,实验Ⅰ、Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) 。对照组与实验Ⅲ组的效果相当
  Ⅳ组发生例数分别为1,0,6,4,0 例,发生例数均减少,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与阳性对照组比较,实验Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与对照组比较,实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) ; 与实验Ⅱ组比较,实验Ⅳ组发生惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与实验Ⅲ组比较,实验Ⅳ组发生惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 05) 。对照组与实验Ⅳ组的效果相当,均出现较好的抗电惊厥作用。注射给药时,空白组小鼠发生电惊厥的例数为10例,阳性对照组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组发生例数分别为1,3,8,8,5例,与空白组比较,阳性对照组、对照组、实验Ⅲ组出现惊厥的例数明显减少,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与阳性对照组比较,实验Ⅰ、Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 01) ; 与对照组比较,实验Ⅰ、Ⅱ组小鼠发生惊厥的例数明显增多,差异有统计学意义( P < 0. 05) 。对照组与实验Ⅲ组的效果相当注射给药时,空白组、阳性对照组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组惊厥出现的时间分别为( 6. 44 ± 1. 86) ,( 8. 58 ± 3. 17) ,( 12. 31 ± 2. 34 ) ,( 19. 88 ± 3. 79 ) ,( 12. 73 ± 1. 72) 和( 13. 22 ± 1. 67) min。与空白组比较,阳性对照组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组的小鼠出现惊厥时间明显延长,差异有统计学意义( P < 0. 001) ;与阳性对照组比较,对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组小鼠出现惊厥的时间明显延长,差异有统计学意义
  ( P < 0. 01) ; 与对照组比较,实验Ⅰ组小鼠出现惊厥的时间明显延长,差异有统计学意义( P < 0. 001) 。与实验Ⅰ组比较,实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠出现惊厥的时间明显延长,差异有统计学意义( P < 0. 001) 。和对照组相比,实验Ⅰ组惊厥出现时间较晚。结果表明实验Ⅰ组的抗惊厥作用优于对照组。3 Me - Na 对小鼠抓力/体重比值的影响灌胃给药时,空白组、对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的小鼠抓力/体重比值分别为( 6. 44 ±0. 54) ,( 3. 14 ±0. 97) ,( 4. 18 ±1. 31) ,( 3. 51 ±1. 65) ,( 2. 93 ±1. 06) N·g - 1。与空白组比较,对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的小鼠抓力/体重比值明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 01) 。与实验Ⅱ组比较,实验Ⅲ组、实验Ⅳ组的小鼠抓力/体重比值明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 05,P < 0. 01) 。和对照组相比,实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组小鼠的抓力/体重比值与其相当。Me - Na 所致小鼠的中枢肌松作用,呈剂量依赖性增强,见图3。注射给药时,空白组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组的小鼠抓力/体重比值分别为( 6. 67 ± 0. 69 ) ,( 1. 54 ± 0. 33) ,( 2. 84 ± 0. 53 ) ,( 3. 83 ± 0. 92 ) ,( 3. 22 ± 1. 09) N·g - 1。与空白组比较,对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组小鼠的抓力/体重比值明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 001) 。和对照组相比,实验Ⅰ组小鼠的抓力/体重比值与其相当。4 Me - Na 对小鼠转杆持续时间的影响灌胃给药时,空白组、对照组、实验Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的小鼠转杆持续时间分别为( 175. 24 ± 7. 08 ) ,( 5. 96 ± 4. 84) ,( 168. 56 ± 12. 24 ) ,( 10. 83 ± 6. 27 ) ,( 3. 73 ± 1. 66) s。与空白组比较,对照组、实验Ⅲ、Ⅳ组小鼠的转杆持续时间明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 001) 。与实验Ⅱ组比较,实验Ⅲ、Ⅳ组小鼠的转杆持续时间明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 01) 。和对照组相比,实验Ⅲ、Ⅳ组小鼠的转杆持续时间与其相当。注射给药时,空白组、对照组、实验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组的小鼠转杆持续时间分别为( 174. 71 ± 7. 29 ) ,( 2. 33 ± 0. 58) ,( 152. 18 ± 36. 65 ) ,( 7. 06 ± 4. 45 ) ,( 1. 56 ± 0. 62) s。与空白组比较,对照组、实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠的转杆持续时间降低,差异有统计学意义( P < 0. 001) 。与实验Ⅰ组比较,实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠的转杆持续时间明显降低,差异有统计学意义( P < 0. 01) 。和对照组相比,实验Ⅱ、Ⅲ组小鼠的转杆持续时间与其相当。
  讨论
  美索巴莫为中枢性肌肉松弛药,对中枢神经系统有选择作用,特别对脊椎中神经元作用明显,但是并不影响意识,可抑制与骨骼肌痉挛有关的神经突触反射,具有抗士的宁和电刺激所致惊厥的作用,并有解痉、镇痛和抗炎作用,但不影响意识。在临床上应用广泛,用于治疗关节肌肉扭伤、腰肌劳损及坐骨神经痛等症,也可用于增生性脊柱炎、风湿性关节炎及类风湿性关节炎的治疗,并可用于美容手术术后对疼痛的控制、严重的神经障碍和骨骼肌痉挛患者。美索巴莫是一种愈创木酚甘油醚的氨基甲酸酯衍生物,水溶性较差,其溶剂为聚乙二醇和水,其中聚乙二醇浓度较高时对人体可以产生溶血作用。我国国家药品标准中收载的美索巴莫注射液,主要用于肌内注射,其一次使用量不足( ≤0. 5 g) 影响疗效的发挥,且易给患者带来不必要的痛苦,使其在临床上的应用受到了一定限制。美索巴莫磷酸钠是美索巴莫的衍生物,结构中引入了亲水性强的磷酸根,因此很好的解决溶解度的问题,水溶性大大提高,提高了其生物利用度。
  本实验结果显示,与临床已经应用的美索巴莫比较,灌胃组中的美索巴莫磷酸钠的抗电惊厥作用不理想,但是其抗士的宁惊厥和肌肉松弛作用明显。相当于临床应用剂量( 美索巴莫) 的0. 5 倍的美索巴莫磷酸钠即可达到美索巴莫的抗士的宁惊厥和肌肉松弛效果; 注射组中的美索巴莫磷酸钠与美索巴莫的抗电惊厥效果相当,而在抗士的宁惊厥和肌肉松弛作用方面,美索巴莫磷酸钠的低剂量即可达到相同的效果。因此,美索巴莫磷酸钠在抗士的宁惊厥和肌肉松弛方面,效果优于临床上已经应用的美索巴莫。有关美索巴莫磷酸钠的药代动力学方面将会做进一步的研究。
 

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