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关于治疗老年性痴呆症药物研究进展

作者:2017-06-03 18:08阅读:文章来源:未知
  老年性痴呆症(AD),由德国医师Alois Alzheimer 在1906年最早发现,一种原发性退行性脑病。临床上表现为记忆、思维、分析判断、执行功能等方面的障碍,缺血或者多神经系统变性都可成其病因。其中早老性痴呆和老年痴呆以年龄65 岁作为划分。目前的统计研究发现,65 岁以上的人群中老年痴呆发病率为5 %~8 %,近年来,老年性痴呆症世界范围内的发病率逐年上升。80 岁以上的老年人群中发病率达到20 %以上。研究针对老年性痴呆症有效的治疗手段,筛选研发高效低副作用的治疗药物,已经上升为学术界和老年医学研究中的重要课题。
  1 老年痴呆的发病机制
  西医中,Alzheimer 最先报道早老性痴呆的病理性变化,认为此病最具特点的病理改变是神经元外部形成的老年斑与神经元内部形成的细胞内神经纤维缠结。而老年痴呆主要特征表现是含tau蛋白的神经纤维缠结、神经元和神经突触丢失、脑神经斑块沉积等。在糖、脂质、核酸、蛋白质等的代谢上,患病者存在障碍,且他们的脑血流量和耗氧量也要大大低于同龄的正常人。最新研究显示,患者出现记忆力减退、个性改变、定向力丧失等的主要原因之一是其胆碱能的不足。此外,AD 还与氧自由基、基因遗传、铝蓄积、细胞凋亡等多种因素有关。
  古代医学记载王清任在《医林改错》中第一次指出脑的功能障碍是此病原因所在。“精气神”学说中又阐释老年痴呆与脑失所养关系密切。也有“痰瘀阻窍”的观点。认为机体血瘀、痰浊等病理产物堆积,导致了蒙蔽清窍。
  2 治疗老年痴呆的药物
  2.1 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂
  已知卵磷脂等分解后可有效生成大量乙酰胆碱,但如果直接给予病人卵磷脂或者胆碱,由于代谢太快并不能够真正增加乙酰胆碱含量。而通过抑制乙酰胆碱水解酶,推迟乙酰胆碱代谢分解就能达到延长突触后受体的兴奋,病人记忆力就能得到改善。乙酰胆碱酶抑制剂是目前治疗AD 的效果好的理想药物。不过,乙酰胆碱酶抑制剂主要对早期阿尔茨海默病患者效果较好,可以改善老年性痴呆病人症状,并不能够延缓疾病的进程。美国FDA 准许的5 个抗老年痴呆药物,包括他克林、多奈哌齐、利斯的明(卡巴拉汀)和加兰他敏等,上述4 种药物均为乙酰胆碱酯酶抑制剂。
  2.1.1 他克林
  本品由于不良反应多(恶心、呕吐、腹泻和皮疹。具有普遍而严重的肝毒性、外周胆碱能副反应等)、半衰期短等原因,在临床的治疗中使用逐渐减少。
  2.1.2 多奈哌齐
  多奈哌齐对乙酰胆碱有高度选择性,是第二代选择性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。它主要用于治疗轻度以及中度阿尔茨海默病(AD),血管性痴呆(VD)和治疗脑卒中后轻度认知功能障碍等症。口服后对小肠和心脏的乙酰胆碱酯酶活性没有太大影响,呈剂量依赖性可以抑制脑内胆碱酯酶对于乙酰胆碱的水解作用。此药没有外周作用,活性持续时间长,对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度选择性,能提高中枢神经系统特别是大脑皮质与基底节神经突触中乙酰胆碱浓度,改善病人的认知功能。这种药物还有保护海马神经元,减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用等效果。结合本品用药剂量小、不良反应轻、治疗中可与多种药物联合使用提升治疗效果等优点,临床应用前景广阔。
  2.1.3 利斯的明
  利斯的明能够促进胆碱能神经传导。它是一种氨基甲酸类,丁酰胆碱酯酶与乙酰胆碱酯酶的双向抑制药。研究表明这种药有利于改善轻、中度AD 患者的日常生活能力和他们的认知功能,帮助大部分AD 患者改善焦虑、注意力淡漠和睡眠障碍等症状。而且,利斯的明如果长期(2 年)坚持使用可维持AD 患者症状,改善中、重度AD 患者认知和行为症状。不良反应包括呕吐、恶心、厌食等,不应与其他抗胆碱药合用。
  2.1.4 加兰他敏
  石蒜科植物中提取的的一种生物碱,抑制的强度弱于毒扁豆碱不过没有肝毒性且易为患者耐受。此药物使突触前的烟碱受体发生变构,增加ACh 突触间隙含量。研究证实加兰他敏能够改善轻、中度AD 患者的认知功能,在3~6 个月周期的临床试验中,该药表现出持续的正效应[。另有研究表明它可改善患者精神和心理症状,并能提高他们的睡眠质量。加兰他敏还可以改善AD患者的日常生活能力和注意力,且能有效提升重度AD 患者的认知功能,长期使用可以支撑患者认知功能至少达36 周。
  2.1.5 石杉碱甲
  我国首创的从天然植物石杉中分离出的活性物质,是迄今自然界中选择性最高的、最强效的可逆性胆碱酯酶抑制药。此种物质多个作用靶点参与改善记忆障碍,具有诱发细胞凋亡作用,保护神经细胞对抗β-淀粉样肽(阿尔茨海默病重要病因之一)产生的氧化应激毒性作用。动物实验发现,石杉碱甲口服后对于皮质乙酰胆碱抑制的强度高于多奈哌齐(美国FDA 批准的抗老年痴呆药物)。
  2.2 抑制Aβ 聚集的药物
  目前相关药物研究着眼于抑制Aβ 聚集,据经验和Aβ 肽与小分子之间的相互作用来进行药物设计。大体可分为肽类化合物和非肽类两类。非肽类化合物包括内源性活性物质、吲哚及哌啶类等一些可以直接与Aβ 作用的小分子化合物;肽类抑制剂多含有Aβ 肽识别片段,可与Aβ 相互作用而发挥抑制效果。2.2.1 小分子Aβ 聚集抑制剂研究显示,Aβ 蛋白核心区含有一些芳香基团,这些基团之间的π-π 堆积作用、疏水性力和静电作用驱动Aβ 聚集。芳香基团可以诱导淀粉样蛋白发生自组装,并为其贡献力量,还可为自组装指明方向,从而形成Aβ 原纤维。而疏水性作用也可以诱导原纤维形成,这种作用可以被一些含芳香结构的小分子化合物抑制。如果小分子化合物结构中的芳香环上带有羟基或甲氧基,则可与Aβ 结构中的氢键供体-受体组合物形成氢键,增强这些小分子的抑制能力。
  内源性物质3-吲哚丙酸、褪黑激素具有抑制Aβ 单体转变成寡聚体或者不溶性原纤维的潜力。一种咪唑并吡啶并吲哚类化合物可抑制无规卷曲向β 折叠的转变,从而抑制Aβ 聚集。天然产物姜黄素等多酚类化合物也可有效抑制可溶性寡聚体的形成,降低原纤维的稳定性。此外,刚果红衍生物、喹啉衍生物、脯氨酸衍生物、萘醌类化合物、抗生素类化合物、吡啶盐类化合物等均能有效抑制Aβ 聚集行为。
  2.2.2 肽类Aβ 聚集抑制剂
  Aβ 肽一般有Aβ40 和Aβ42 两种形式。一般认为可以抑制Aβ40 形成的化合物也对Aβ42 有效。Aβ40 是含40 个氨基酸的多肽(70),许多Aβ 类似物被开发作为Aβ 的聚集抑制剂。这些肽类似物可识别Aβ,又能够由静电作用干扰Aβ 的疏水聚集,减少Aβ聚集体产生的细胞毒性。肽类抑制剂包括含识别和干扰元件的嵌段共聚物、N-甲基化肽段、含脯氨酸残基的β 折叠阻滞剂和D-型氨基酸的序列等。
  2.3 NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸盐)受体拮抗剂
  本类药物可以兴奋N-甲基天冬氨酸受体拮抗剂。代表性药物美金刚,由美国食品和药品管理局(FDA)批准以后于2002 年在欧洲上市用于治疗中至重度AD。该药口服,第1 周每日10 mg 而之后逐日增长10 mg。服后会伴有口干、轻微眩晕、头重等现象。肾功能不良时减量且饮酒会加重服药者的种种不良反应。
  2.4 钙离子拮抗剂
  钙稳态失调被认为是神经退行性疾病里出现细胞死亡的“最后共同通路”。当细胞内钙离子持续升高同时又存在自由基时,钙离子细胞内超载,神经细胞可塑性降低引发痴呆。钙离子拮抗剂可以降低神经细胞内钙离子水平促进受损神经元再生,增强神经元的可塑性,改善学习和记忆功能。
  3 结语
  目前,AD 的发病机制尚未十分的明确,其药物治疗首选AChE 抑制剂,同时根据具体的情况联合使用促脑功能恢复药、钙通道阻滞药、保护神经药物、天然产物药物等,通过综合治疗手段,促进存活神经细胞的功能,减少病人神经细胞的死亡。需治疗行为症状以及心理症状的病人,可以联合抗精神病药物的治疗。对老年痴呆症有积极治疗作用的天然药物活性成分很多,诸如生物碱中川芎嗪,具有显著的提高SOD 活性与降低细胞中丙二醛含量的作用。而天然药物成分在治疗老年痴呆方面还是欠缺较多。一个原因是起步较晚且研究者们多停留在做动物实验和初级重复阶段。探寻更多更有效更安全治疗老年痴呆的药物,开拓治疗老年痴呆症的新途径,是药学工作者们今后努力目标。
 

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