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胃肠道大麻素系统参与神经免疫调节的研究进度

作者:2017-02-23 10:38阅读:文章来源:未知
  人类吸食大麻(cannabis sativa)的历史已有一千多年。大麻的活性化合物——大麻素(cannabinoid,CB)在医学上广泛用于肠道的感染、炎性反应、动力障碍等疾病的治疗。近年来的研究发现,CB 参与了饮食、能量平衡、肠道协调运动等过程,具有调节神经系统和免疫系统的双重功能。
  大麻中的主要有效成分是四氢大麻酚(THC),至今为止已发现多种CB 的类似成分。内源性CB系统包括CB 受体、内源性大麻素( eCB) 以及与CB合成、降解相关的酶类。目前已被证实的内源性CB主要有两种:N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA) 和2-花生四烯酸甘油(2-AG),它们均具有与天然CB THC极为相似的三维结构,其水解关键酶是脂肪酸氨基水解酶( FAAH),在神经元表达最多。单脂酰甘油水解酶(MAGL)几乎存在于所有器官,与CB1 受体的表达关系密切。外源性和内源性CB 均通过与CB 受体结合而发挥其生物学作用。目前已证实体内存在两种CB 受体:CB1 受体和CB2 受体。CB 受体是G蛋白耦联受体,基因克隆研究发现,这两种受体有44%的氨基酸序列同源。GPR55 是2009 年发现的第三类CB 受体,其参与G 蛋白信号调节,激活后参与CB 信号调节,提示CB 不是孤立的系统,它参与了由G 蛋白耦联信号联结的细胞内信号网络。
  1 CB 受体分布特点与胃肠道功能调节
  1. 1 CB 受体分布
  研究认为,CB 受体亚型的分布差异与其不同的调节作用密切相关。CB1 受体主要分布于脑、脊髓和外周神经系统中,脑内CB1 受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA1 区锥体细胞层、小脑和大脑皮层,调节学习记忆相关的短程和长时程神经可塑性。CB2 受体主要分布于外周免疫细胞,如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等,其功能主要与免疫调节有关。CB2 受体在巨噬细胞,胶质细胞及外周神经末梢有低丰度的表达,主要发挥功能的器官是脾脏和胸腺,调节抗原递呈细胞的功能,参与细胞增殖凋亡信号调控。因此,以往研究认为,CB1 受体多在神经系统中表达,特别是在大脑,CB2 受体在免疫细胞表达。然而,这种分布并不绝对,近年来学者们利用分子生物学方法证实,CB1 受体和CB2 受体均表达于肠道神经系统,并且多在运动神经元表达。CB1 受体还表达于正常及炎性结肠上皮。CB 配体的研究发现,小肠内2-AG 浓度高,而结肠内AEA 浓度高,在炎性反应后浓度更高。
  CB1 受体的分布主要与CB 对记忆、认知、运动控制的调节功能有关;此外,在延髓、中脑导水管周围、脊髓后角等疼痛传导径路也有大量CB1 受体分布。外周神经系统表达的CB1 受体数量比中枢神经系统少,它们分散表达于诸如神经末梢等处,介导神经递质的释放。引起关注的是,CB1 受体也在肠道的免疫细胞,肠道上皮细胞中被发现有表达;CB1 受体表达于T 细胞,参与其分化调节。CB2受体虽然在肠上皮和神经元的表达较少,但受到激活后则大幅增加。这种现象促使学者们探究神经-免疫-肠道间的微妙关系。正常人肠上皮细胞表达CB2 受体较少,而在有炎性反应及用益生菌治疗的患者肠上皮表达增加。神经系统也表达CB2 受体,其激活可以减少神经的传出活动,此被证实在肠道过度活动、炎性反应及结肠癌的发生中起重要的作用。另外,肠黏膜内巨噬细胞及浆细胞也表达CB1 受体和CB2 受体。还有一些CB 类似物及THC本身还是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 的配体,也是神经免疫调节的重要分子,PPAR 在肠黏膜细胞、肠道神经元都有表达。
  1. 2 CB 信号调节胃肠功能
  CB 首先被发现具有神经调节作用,人类应用CB 可以产生精神兴奋、改善抑郁症状的作用。Δ9-THC是最早应用的CB,自1970 年起THC 用于肠道疾病的治疗,1990 年THC 作用的CB1 和CB2 受体被克隆出来,AEA 和2-AG 作为内源性CB 配体在1995 年被发现,并且CB 系统的概念被提出;2000年以后CB 用于肠道动力性疾病的研究越来越多,阐明了其对胃肠道的调控作用,证实了CB 在呕吐反应、胃酸分泌和下食管括约肌功能调控中的作用。2002 年至2008 年间的研究集中在激活CB1 受体可以增加食欲,而CB1 受体的抑制剂具有减轻体重的效果,治疗肥胖症的药物CB1 受体拮抗剂利莫那班( rimonabant) 会增加患者焦虑和抑郁的发生率。CB 对肠道功能调节方面,部分研究集中阐释了其对PPAR、COX 等相关信号通路的调节靶点,揭示了其在应激状态及代谢异常中发挥的作用。2008年以前,学者们认为调控肠道运动功能的大多是CB1 受体信号,后来CB2 受体也被发现表达在肠神经元上并参与运动神经元的功能。激动CB1 受体抑制高内脏敏感性、疼痛与其抑制神经元离子通道有关,而CB2 受体对内脏功能的调控与其抑制对缓激肽的反应有关。动物进食行为的研究显示,CB 受体激动剂可增加动物食欲,特别是激动CB1 受体后,动物觅食行为及消化功能增强。利莫那班可抑制CB1 受体,减少胃肠运动。在对食欲的调控理论中,外周CB 受体激活信号传入下丘脑,调节中枢活动,从而联系中枢与外周系统协同作用。
  1. 3 CB 信号调节胃肠神经免疫因子表达
  近年来,学者们发现了越来越多的CB 系统在神经免疫方面的调节机制。AEA 是最早在大脑和肠道发现的CB 物质,其在应激大鼠模型中的作用表现为拮抗过度的炎性反应。另一类是2-AG,在大脑以及肠道中的含量非常高,在回肠的含量高于结肠。肠炎和IBD 患者肠道内AEA 的含量增高,被认为是一种适应性反应,激活CB1 和CB2 受体具有抗炎作用。有研究报道IBD 患者吸食大麻后症状自觉减轻,发现其激活CB1 受体促进黏膜愈合,激活CB2 受体抑制肠上皮细胞产生白细胞介素-8(IL-8)。早期研究发现,CB 受体激活可以抑制肠内免疫细胞产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。而在2008 年后的肿瘤研究表明,CB1 受体表达上调和抑制CB2 受体表达有抑制肿瘤发生的作用。
  CB 不仅可以调节神经递质释放,也可以调节炎性因子信号网络来改变肠道免疫状态。CB 的调节作用首先通过AC-cAMP、Gi-Go-MAPK 信号系统发挥作用。CB1 和CB2 受体调节T 细胞的分化平衡,促进Th1 细胞分化,抑制Th2 细胞生成。干扰素-γ(IFN-γ)、IL-12 以及IL-12 受体的表达均被CB 抑制。通过激活CB1 受体,T 细胞增殖的刺激因子多被抑制;而抑制B 细胞增殖、分化为浆细胞及抗体转换作用多通过激活CB2 受体实现。近年来的研究表明,CB1 受体激动后可改善葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠肠炎,减轻炎性反应。IBD 患者病变黏膜处的AEA 含量明显降低,AEA 可以降低肠黏膜固有层单核细胞中IFN-γ 和TNF-α 的表达。CB 系统的MAGL 可催化2-AG 生成中间物质,调节COX 表达,参与神经系统炎性反应。CB1 受体表达缺失的大鼠建立应激模型后,肠道内IgA 水平降低,肠黏膜通透性增加,激活CB1 受体而起到保护作用。
  自2009 年至今,药学家发现了大量无神经活性的CB,包括大麻醇(CBD)、CB1 激动剂Δ9-THC、大麻酚(CBN) 等,研究发现它们有很强的调节免疫、抑制肿瘤生长的作用。CBD 对IBD 具有治疗作用,通过抗炎调节肠道功能而发挥作用。CBD 可诱导诱导型一氧化氮合酶( iNOS)、IL-1β、IL-10 的表达,减少活性氧的产生和脂质过氧化,减少动物模型结肠的炎性反应。2 肠道菌群通过肠道CB 系统影响大脑功能有研究阐释了益生菌可以激活CB 受体,减轻内脏疼痛反应。通过对代谢综合征的研究,发现肠道菌群诱导CB1 受体的激活,免疫细胞识别产生炎性反应,也包括对于下丘脑中枢调节区域免疫细胞的激活。
  脑-肠轴是中枢神经调节肠道功能的重要通路,在其中扮演重要角色。随着对脑-肠轴的理解加深,CB 的功能研究在2010 年以后深入到肠道神经系统,另一部分研究从中枢神经系统入手,研究脑内表达的CB 受体的重要作用。随着功能基因组学和微生物组学研究的逐渐深入,“神经-免疫”与“肠道免疫”成为研究热点,研究发现CB 参与了肠道和大脑的固有免疫和获得性免疫的分子调控,通过研究CB 有望深入探索很多复杂疾病的发病机制。2011年以来,随着人体与微生物关系的研究进展,CB 被认为是其中重要的介导信号,显示出新的研究视角。肠道菌群与全身炎性反应及肠黏膜的通透性改变有关,脂多糖(LPS) 通过调节肠道内CB1 受体的表达,诱发过度炎性反应,使黏膜通透性增加;中枢神经系统的CB1 受体也表达升高,表现为神经调控异常。以往肠道菌群研究认为IBS 患者口服益生菌可以激活CB 受体,减少疼痛。目前随着对CB 受体功能研究的深入,发现其通过免疫调节机制参与神经免疫平衡,研究者开始更多关注肠道菌群调节CB 受体引起下游炎性反应。
  近年来研究发现,CB 在大脑胶质细胞中表达,激活的胶质细胞表达CB1 受体明显升高,提示了CB 在神经免疫调节中的作用,甚至与衰老的进展有关。肠道菌群对于神经系统和免疫系统的CB1和CB2 受体究竟如何调控,目前尚不清楚。在神经免疫平衡的研究中,发现了一类特殊的具有免疫调节功能的外周神经系统细胞——肠神经胶质细胞(EGC),其形态、结构及功能均与中枢神经系统的星形胶质细胞极为相似。EGC 接受肠道的急慢性炎性反应刺激,释放一系列炎性因子,调节神经免疫系统的平衡。去除裸鼠EGC 可导致肠神经丛结构和肠上皮屏障破坏,引起类似人类坏死性小肠结肠炎和早期克罗恩病的病理改变。初步的研究表明,肠道菌群可以影响肠道内EGC 的功能,目前认为CBD 对EGC 有激活作用,可以减少神经退行性疾病的发生。CBD 可减少肠炎动物肠道内EGC 增生和炎性因子的生成,其效应通过PPAR 介导。EGC 可能是CB 调节神经-肠道免疫系统的重要靶点,具体机制还有待进一步研究。
  3 展望
  目前,对于CB 系统的信号调节通路已研究得较为深入,对其功能的研究日新月异,相继发现其在心血管系统疾病、胃肠疾病及“肝肠对话”中都有作用。而作为人体古老而又深奥的神经和消化系统,CB 对其中免疫稳态的调控成为研究的重要线索。近年来随着研究发现人体与微生物的关系甚密,益生菌作为重要的“先锋”,其对CB 系统的调控,特别是分布在不同部位的CB 受体,传递着不同的信号,未来可能揭示人类生命历程中这一重要的谜底。
 

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