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寄生虫丝裂原活化蛋白激酶的研究进展程度

作者:2016-11-16 14:40文章来源:未知
      丝裂原活化蛋白激酶( mitogen - activated proteinkinases,MAPKs) 广泛存在于寄生虫、酵母、哺乳动物等细胞中,作为细胞信号转导途径的重要组成部分,该信号通路十分保守,能够被生长因子、炎性细胞因子、神经递质、紫外线辐射和环境应激等条件刺激而激活,参与了细胞的多种生物学行为,在细胞炎症、增殖、分化、转化、应激及凋亡过程中都发挥了重要作用。近年来,人们对哺乳动物中MAPK 信号通路进行了大量研究,且在吸虫、锥虫、蠕虫、线虫及棘球绦虫等寄生虫研究中均有发现,本文结合当前国内外寄生虫MAPKs 的研究状况,对相关MAPKs 的组成、分类、功能等方面展开讨论。
  1 MAPKs 的亚族
  目前已鉴定出的MAPKs 亚族成员有多种,其中以p38MAPK、c - Jun 氨基末端激酶( c - Jun N - terminalkinase,JNK) 、细胞外信号调节激酶( extracellular- signal regulated protein kinase,ERK) 研究较多,现已知它们都具有12 个保守的亚区,且亚族成员间的同源性为40% ~ 45%。
  1. 1 p38
  p38MAPK 是一个分子质量为38 ku 的酪氨酸磷#收稿日期: 2016 - 04 - 25; 修回日期: 2016 - 07 - 14基金项目: 国家自然科学基金( 31302076) ; 吉林省留学人员科技创新创业项目( 2012) ; 中国博士后基金( 2014M552636) ; 吉林省公益性科研单位基本科研专项社会公益研究( 2060302)作者简介: 郭衍冰,女,满族,实习研究员,硕士* 通信作者: 曹利利,研究员,研究方向为动物寄生虫学,E -mail: caolily1981@163. com酸化蛋白激酶,由Brewster 于1993 年第一次发现,作为一类非常保守的蛋白激酶,其结构上具有苏氨酸- 甘氨酸- 酪氨酸( Thr - Gly - Tyr) 所构成的2 个磷酸化位点,通过磷酸化下游转录因子和底物发挥生物学功能。p38 有4 个异构体,分别是p38α、p38β、p38γ 及p38δ,它们之间的同源性约为60%,研究发现,位于p38 上游的多种特异性激酶( MEK3、MEK4、MEK6) 能够激活不同的异构体,如MEK3可激活p38α、p38γ、p38δ,MEK4 只能激活p38α,MEK6 可激活p38 所有异构体,在果蝇、酵母等生物中均发现了异构体的存在。许多研究表明,p38 信号通路能够被多种炎性细胞因子,如TNF - α、IL - 1等激活,主要参与细胞的炎症及凋亡反应过程,其中p38α 主要参与增殖、炎症、分化和凋亡,而其他3种异构体的生物学功能尚未完全了解。吕国栋等为进一步研究细粒棘球绦虫( Eg) p38 蛋白的功能,成功制备出Egp38 蛋白的多克隆抗体,为后续药物靶标的相关研究奠定基础。Bussiere 等研究表明,在柔嫩艾美尔球虫侵入宿主过程中,p38MAPK 阻断剂能够减少柔嫩艾美尔球虫微线蛋白( EtMIC1、Et-MIC3 和EtMIC5) 的分泌,有效阻碍虫体侵入宿主的进程。Pankova - Kholmyansky 等[3]研究表明,神经酰胺和青蒿素能通过激活疟原虫p38 而抑制其生长,为新型抗疟药物提供新的防治选择。
  1. 2 JNK
  JNK 于20 世纪90 年代初发现并被认为是核内特异性磷酸化转录因子c - Jun 的激酶,包含由苏氨酸- 脯氨酸- 酪氨酸( Thr - Pro - Tyr) 组成的双磷酸化功能区。JNK 由3 种基因( jnk1、jnk2、jnk3) 编码表达JNK1、JNK2、JNK3 这3 种蛋白且主要位于细胞质,同源性大于80%,说明它们具有相似的与上游启动子和下游底物相结合的能力,目前研究发现JNK1 /2 在机体中能广泛表达,而JNK3 仅局限于哺乳动物的个别组织中。JNK 作为一种重要的信号通路可由炎症细胞因子、生长因子、应激因子等多种因素激活参与到细胞分化、凋亡、应激等多种过程中发挥作用,此外,非经典的Wnt 通路也能激活JNK 通路。活化的JNK 能够转移至细胞核使核内的c -Jun、Ets 相似蛋白、转录激活因子2 ( Activating transcriptionfactor 2,ATF2) 、p53 等不同转录因子发生磷酸化,经活化后的c - Jun 与ATF2 能够以二聚体或异二聚体的形式诱导形成AP - 1 ( activator protein -1) 转录复合物,进而调控基因的表达及蛋白质的合成。Vanderstraete 等[5] 研究表明, 曼氏血吸虫的SmVKRs 基因能够诱导JNK 发生磷酸化,同时磷酸化的JNK 能够与SmVKRs 发生相互作用,可能参与到卵母细胞的增殖、生长和迁移过程中,这些发现为抗血吸虫的治疗提供了新的研究方向。
  1. 3 ERK
  ERK 作为最早被发现的MAPK 经典转导途径,又叫做Raf - MEK - ERK 途径,目前已发现8 个家族成员,分别为ERK1 - 8,又以氨基酸序列的不同分别归属于5 个亚族中,其中ERK1、ERK2 分子量分别为44 ku、42 ku,作为MAPK 家族中最先被克隆的成员,两者同源性高达83%,可在细胞内广泛表达。ERK 通路可被生长因子、细胞因子、血清等激活,主要通过以下4 种途径: ①酪氨酸激酶受体激活Ras; ②钙离子以不同机制对Ras 的激活; ③PKC 对ERK 信号通路的活化; ④受G 蛋白偶联受体的激活。激活的ERK 能磷酸化胞浆蛋白,也能转至细胞核活化下游转录因子,参与到细胞的增殖、分化过程,还可通过拮抗P38 和JNK 通路而促进细胞生存,对细胞周期发挥调节作用。杨小迪等在宿主细胞感染弓形虫的过程中,以抑制剂( U0126 或PD98059) 阻断ERK1 /2 信号途径对弓形虫速殖子的侵入及增值,结果表明ERK1 /2 途径在弓形虫速殖子侵入细胞过程中发挥了主要作用,但对侵入细胞后的增殖阶段并无明显的影响。Tamara 等通过对隐孢子虫抑制剂分析的结果表明,子孢子中性粒细胞吞噬作用的触发主要依赖于胞内钙离子浓度及ERK1 /2、p38 信号通路的介导。Vanderstraete 等研究表明,曼氏血吸虫所表达的SmVKRs 能够激活PI3K/Akt /p70S6K 和ERK通路,进而参与到细胞的生长与增殖过程。Li 等从细粒棘球绦虫中克隆出完整的ERK 同源基因组DNA,并发现EgERK 在虫体包囊膜和原头节进行组成型表达,这对于研究其生物学功能、生长发育、药物靶点都具有十分重要的意义。
  1. 4 ERK
  5ERK5 是一个分子质量为115 ku 的蛋白,与ERK1 /2 有50%的同源性[10],最早由Zhou 等于1995年发现并获得了ERK5[11]。ERK5 由蛋白激酶和转录激活这两部分区域构成,含有苏氨酸- 谷氨酸- 酪氨酸( Thr - Glu - Tyr) 活化序列( TEY 序列) ,目前MEK5 作为唯一能确定的上游激酶,可通过磷酸化该序列上的2 个磷酸化位点而激活BMK1 /ERK5 蛋白。Revati 等研究结果显示,MEK5 抑制剂能够阻断ERK5 途径的磷酸化,而对ERK1 /2 的磷酸化无影响,说明MEK5 对ERK5 具有高度特异性。ERK5 作为非典型的MAPK 信号通路,区别于MAPK 其他家族成员的独特性主要体现在其羧基末端含有400 个氨基酸扩展,因此也被称为大丝裂素活化蛋白激酶1( BMK1) 。现已知ERK5 几乎能在所有细胞株中表达,且可定位于细胞核及细胞质中,而这种定位主要取决于其羧基端区域。目前,BMK1 /ERK5 的相关研究以哺乳动物居多,但鲜有关于寄生虫的研究和报道。
  2 寄生虫MAPK 信号通路
  激活MAPK 信号通路转导多种细胞生理反应是一个比较复杂的过程,即接受胞外刺激时能够将信号从胞膜传导到胞内,且通过磷酸化蛋白质的级联反应而最终实现靶反应的过程。大量研究表明MAPK 途径主要由多个级联反应组成,具体包含丝裂原活化蛋白4 激酶( mitogen - activated protein 4 kinase,MAPK4K) 、丝裂原活化蛋白3 激酶( mitogen - activatedprotein 3 kinase,MAPK3K) 、丝裂原活化蛋白2激酶( mitogen - activated protein 2 kinase,MAPK2K)和MAPK 等,在寄生虫MAPK 信号转导通路中,以MAPK3K、MAPK2K、MAPK 三级激酶为级联反应中心,具体过程为MAPK3K 经有丝分裂原磷酸化刺激而激活后,转而磷酸化MAPK2K,被激活的MAPK2K再磷酸化MAPK,使活化的MAPK 转入核内[14]。Michelle等以基因组分析表明,有3 种MAPKs 存在于顶复门原虫( apicomplexan) 基因组中,其中Api- MAPK2 和Api - MAPK3 在顶复门原虫中保守存在,而Api - MAPK1 则与疟原虫、哺乳动物等无同源性。Tatsuki 等研究表明,激酶抑制剂1NMPP1 能通过TgMAPKL - 1 信号通路抑制弓形虫的生长,经过试验得出,突变191 位点( 丝氨酸) 后的TgMAPKL - 1能够抵抗1NMPP1 抑制作用,恢复弓形虫的胞内生殖,对于需要在胞内进行分裂生殖的弓形虫速殖子和缓殖子来说,TgMAPKL - 1 信号通路可能为弓形虫的药物防治提供新思路。Cao 等研究表明,在弓形虫速殖子向缓殖子转化的过程中,MAPK1 的表达量降低,并且通过同源重组的方法将弓形虫TgMAPK1基因敲除后,弓形虫的侵入、粘附、增殖能力以及对小鼠的毒性也都相应地减弱。Radha 等究表明,伯氏疟原虫MAPK 信号通路与虫体雄性配子的形成密切相关,当缺乏MAPK2K 时能严重阻碍虫体的传播,表明MAPK 信号通路在寄生虫生殖周期和疾病传播中发挥了重要作用。Wang 等从MAPKs 蛋白质的系统发育分析证实了MAPK 信号途径在进化过程中具有保守性,并经定量PCR 检测发现,在成熟的日本血吸雌虫中ERK、JNK 等显著上调。
  3 寄生虫对宿主MAPK 信号通路的影响
  许多病原体能够通过干扰宿主细胞内信号通路来抑制免疫应答反应,其中就包括MAPK 信号通路,该途径的主要功能是可通过激活的p38 MAPK、JNK和ERK 信号通路诱导产生免疫调节细胞因子,如TNFα、IL - 1、IL - 10、IL - 12,从而对免疫应答进行有效的控制。由树突状细胞和巨噬细胞产生的调节性细胞因子( IL - 10 和IL - 12) 能够在调节免疫反应过程中发挥重要作用。如在利士曼原虫和锥形虫等寄生虫中,IL - 12 能够引起Th1 免疫应答以保护机体抵抗胞内寄生虫,IL - 10 能够引起Th2 免疫应答以抵抗胞外致病因子。p38 MAPK 能够控制IL -12 的产生,进而介导Th1 型反应的发生。Woraporn等研究结果表明小鼠感染弓形虫后在没有JNK2 的参与下,宿主抗虫能力及存活率显著提升,促进了IL - 12 的分泌,说明JNK2 的表达在弓形虫免疫病理过程中发挥重要作用,能显著增加虫体感染宿主的能力。Th 细胞分化可诱导Th1 型细胞分泌促炎性细胞因子,如IL - 2、IFN - γ 和TNF - α /β,这些细胞因子能够通过免疫应答发挥抗胞内寄生虫的作用。相反,ERK1 /2 信号通路可诱导Th 细胞分化为Th2 细胞,调节并产生IL - 10。以这种方式,Th2细胞调节宿主体液免疫应答,在过敏反应和清除胞外病原体过程中释放抗炎细胞因子,如IL - 4、IL - 5、IL - 9 和IL - 13[24],此外,IL - 10 还能作为炎症反应中的负调节因子以防止机体组织损伤。Magdalena等研究表明弓形虫可通过JNK 介导宿主发生特异性反应,使c - Myc 这一重要调节转录因子水平上调,进而影响宿主细胞的转录过程。Ramphul 等研究表明在疟原虫侵入宿主肠细胞过程中,JNK 信号通路可激活半胱氨酸蛋白酶,在抗疟原虫侵入过程中发挥关键作用。
  4 展望
  可以看出,寄生虫不同丝裂原活化蛋白激酶间及其反应系统存在很大差别,但各通路间也有所交汇。与哺乳动物相比,目前国内外对于寄生虫MAPKs 的研究较少。我们知道MAPKs 作为信号通路的核心,在细胞生长、增殖、分化过程中都发挥着重要作用,也因其可能作为靶点而逐步成为寄生虫病相关防治的研究热点。目前,虽然对寄生虫MAPKs 的研究取得了一定的进展,但随着科研思路的不断拓展,相信未来关于分离鉴定寄生虫MAPKs 新成员、阐明相关蛋白结构及生物学功能、完善MAPKs 级联通路、分析不同信号通路的调控机制、了解通路间交叉及整合作用机制等方面都会进行深入探讨,为寄生虫病的治疗、相关医药的研究、临床应用的推广等方面提供更具价值的理论和实践指导。
 

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