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详谈山茱萸抑制多发性硬化和免疫细胞的研究进展

作者:2015-07-29 13:49阅读:文章来源:未知

  多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是一种常见的主要由T细胞介导的炎症反应为主的中枢神经系统(centralnerv-oussystem,CNS)白质炎症脱髓鞘疾病。其病因和发病机制尚不清楚,临床上多采用大剂量激素注射冲击治疗或口服干扰素(interferon-γ,INF-γ)或免疫调节剂治疗MS。尽管这些治疗可以缓解MS的临床症状,但是无法根治MS,而且这些治疗往往带来骨髓抑制,骨质疏松等不良反应。目前认为自身免疫和感染在MS发病中起重要的作用。众所周知,MS是主要由T细胞介导的炎症反应为主的中枢神经自身免疫性疾病。但尚有对MS发病机制的新认识:临床上静脉注射利妥昔单抗治疗MS疗效显著,其通过作用于B细胞而发挥疗效,由此可推测B细胞在MS的发病中有一定的作用;MS的患者中可以检测到许多抗体,如抗髓鞘成分抗体:髓鞘少突神经胶质细胞抗体、髓鞘碱基蛋白抗体等,上述抗体可出现在MS患者的脑脊液中;EB病毒通过CD21受体感染B细胞,随后进入到淋巴与细胞样细胞系列,淋巴母细胞样细胞系列可以导致细胞凋亡的免疫细胞系列。在MS患者脑内细胞膜脂质成分的构成和代谢与正常脑细胞不同,多不饱和脂肪酸和花生四烯酸等在人类免疫细胞内的变化影响巨噬细胞和免疫细胞的功能,影响T细胞的信号传导等,这些不饱和脂肪酸还是神经细胞磷脂膜的基本结构,所以其对维持正常的神经和免疫功能非常重要。

  1 中药对MS的作用

  随着对MS研究越来越深入,积极寻求其他方法治疗MS显得尤为重要。中医药治疗MS逐渐显示其独特优势。刘晓艳等应用补肾固髓片治疗MS,观察发现补肾固髓片可改善患者病情,减少复发,有效率88.37%;王殿华等采用益髓灵胶囊治疗MS结果发现有效率为85%;庄艳姗观察中西医结合治疗MS的疗效,结果发现泼尼松组加用补阳还五汤加减较对照组加用科研协定方效果好(P<0.01),提示西药联合补阳还五汤治疗MS可以提高临床疗效。

  2 山茱萸对MS的作用

  现代药理学研究发现:山茱萸中含有多糖类,环烯醚萜苷类,鞣质类,三萜,黄酮,有机酸以及蛋白质,维生素,挥发性成分,氨基酸和矿物质元素等成分,临床上具有抗菌、抗衰老、抗休克、强心、保肝等重要的药用价值。

  2.1 山茱萸的免疫抑制作用

  近年来的研究报道,免疫抑制是治疗MS的重要途径。山茱萸不同的提取物对免疫系统的作用不同。山茱萸中的多糖类具有免疫兴奋作用,而山茱萸中的环烯醚萜苷类成分对免疫具有抑制作用。实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalallergicencepnalomyelitis,EAE)是研究MS的经典动物模型。通过实验动物模型,赵世萍等发现山茱萸总苷具有体内抗炎和免疫抑制作用,山茱萸总苷0.6kg、0.3kg剂量时,能明显抑制由弗氏万全佐剂诱导的关节炎所引起的局部早期炎症反应和12d后的再度肿胀(P<0.01;P<0.05)结果具有统计学差异。山茱萸总苷能抑制细胞毒性T细胞的增殖,并具有抗类风湿性关节炎的作用。山茱萸中的鞣质类成分F-1C对正常小鼠免疫反应具有明显的抑制作用,增加Ts细胞数量并增强Ts细胞抑制功能可能是其发挥免疫抑制作用的途径之一。李洁等发现口服山茱萸水煎剂和注射山茱萸总苷可延长小鼠异位心脏移植存活时间。戴岳等发现给正常小鼠按30g·kg-1 灌服山茱萸水煎剂7d,可明显抑制绵阳红细胞所致的小鼠迟发型过敏反应。

  2.2 山茱萸对MS中枢神经系统黏附分子的作用

  近年来的研究发现,黏附分子是一类介导细胞-细胞,细胞-细胞外基质见黏附作用的膜表面糖蛋白,它们在维持正常组织的结构、炎症与免疫应答等多种病理、生理过程中具有重要的作用。正常的CNS中细胞黏附分子的表达非常少,但在多发性硬化和自身免疫性脑脊髓膜炎疾病中高表达。整合素是黏附分子中的一类,有α、β亚单位通过非公价键链接。α4链对淋巴细胞归巢和在炎症部位的渗出有重要意义,β7链可在体内多种细胞表面表达,可以介导淋巴细胞间及其与细胞外基质和血管内皮细胞间的黏附。整合素的配体包括体外粘连蛋白;细胞间黏附分子(intercellularadhesionmolecule,ICAM)-1,ICAM-2,ICAM-3;血管黏附分子-1(vascularcellad-hesionmolecule,VCAM-1)等。淋巴细胞通过其膜表面的配体VCAM-1和血管内皮细胞膜表面表达的α4β7整合素作用粘着在血管内皮细胞上,参与炎症的病理过程。细胞黏附分子在抗原提呈、炎症细胞黏附并穿越血脑屏障和侵入中枢神经系统中起着极其重要的作用。山茱萸总苷抑制机体产生白细胞介素-2(interteukin-2,IL-2)等促炎因子,从而降低血管内皮细胞α4β7的表达,从而阻止淋巴细胞表面VCAM-1配体与之结合产生炎症细胞的迁移到特定部位,引发炎症反应的作用。Lee等报道在活动期MS的微血管内皮细胞的细胞间黏附分子较正常微血管内皮细胞表达显著增加,MS病灶周边星形胶质细胞ICAM-1表达与局部炎细胞浸润程度正相关。Steffen等发现EAE脑室脉络丛上皮细胞ICAM-1和VCAM-1的表达明显增加,证实这些细胞黏附分子局部合成的观点。MS病理过程中,VCAM-1在慢性活动期表达显著升高,ICAM-1在畸形和慢性活动期表达均增高,表明黏附分子的表达和MS的类型有关。EAE小鼠脑细胞进行免疫组化分析,发现ICAM-1在免疫后第8天表达上调,VCAM-1在免疫后第14天表达上调,从而表明黏附分子表达增加发生于EAE临床症状之前,提示黏附分子可能是引起炎症的原因之一。Constantin等发现酪氨酸激酶抑制剂-AG490可抑制炎症性T细胞和VCAM-1和ICAM-1的黏附,AG490可以抑制B细胞在中枢神经系统聚集,表明抑制参与淋巴细胞黏附的信号途径可能成为治疗脱髓鞘疾病的新途径。研究发现炎症细胞因子白细胞介素-1(interteukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)可以诱导人脐静脉血管内皮细胞表达α4β7整合素,山茱萸总苷可以抑制机体产生IL-1、TNF-α,从而抑制血管内皮细胞表达α4β7整合素,阻止淋巴细胞表面的配体VCAM-1与之结合,从而抑制炎症细胞向组织内迁移,产生抗炎和免疫抑制作用。据此推测,山茱萸总苷可以抑制MS/EAE病理过程中中枢神经系统ICAM-1,VCAM-1,MCP-1的表达,从而抑制免疫细胞浸润,改善症状。

  2.3 山茱萸抗菌作用

  有学者偶然发现,人口腔中的细菌可以产生一种脂肪化合物磷酸乙醇胺二氢神经酰胺,简称为PEDHC,可引起自身免疫疾病。在EAE小鼠模型上用PED-HC做测试,结果发现EAE模型小鼠即使接受微量的PEDHC都可使小鼠的发病更为严重。除了口腔病菌可引起PEDHC释放入血,引起自身免疫的发生,人体内脏和阴道中的几种细菌也可制造PEDHC。该发现揭示细菌可能在MS的发病中也起到一定的作用。赵武述等研究发现熊果酸是山茱萸抑菌的有效成分,山茱萸的水煎剂对金黄色葡萄球菌、和某些皮肤的真菌具有抑制作用。赵淑艳等研究发现山茱萸提取液经酸碱处理后,只有在酸性条件下具有一定的抑菌活性,碱处理使其抑菌活性减弱甚至消失。提示山茱萸通过抑菌发挥MS预防和治疗的作用。

  2.4 山茱萸的抗氧化作用

  自由基是一种至少含有一个不配对电子的分子、原子、离子,本质上自由基具有高活性和潜在损伤性,主要包括氮氧基(nitroxy,NO),过氧化物自由基等。NO的生物学作用主要有免疫细胞介导的细胞毒作用、血管收缩和舒张等。活化的胶质细胞体外表达诱导型NO合酶(inducibleNOS,iNOS),催化产生大量的NO,引起神经元和少突胶质细胞的损伤。MS病变活跃区浸润的巨噬细胞可产生大量的NO,对少突胶质细胞具有细胞毒作用,从而产生MS脑和脊髓的髓鞘破坏。在EAE及MS星形细胞产生高水平的NO导致血脑屏障通透性增加,引起水肿病促进炎症细胞进入脑实质。因此氧化性因素在MS起到重要的作用。山茱萸中的维生素C、维生素E等具有良好的抗氧化作用。山茱萸水煎剂对D-半乳糖导致的心力衰竭大鼠能显著提高超氧化物歧化酶的活性,清除多余的自由基,起到抗氧化的作用。山茱萸肉鞣质能抑制脂质过氧化,也可以抑制肾上腺皮质激素的分泌,促进脂肪分解。

  2.5 山茱萸的抗肿瘤作用

  临床治疗恶性肿瘤的许多重要方剂中含有山茱萸,山茱萸的多糖、苷类成分等具有抗肿瘤的作用。邹品文等研究发现山茱萸多糖通过增加CD4+T细胞,降低CD8+T细胞恢复荷瘤小鼠的正常免疫状态而发挥抗肿瘤的作用。曹喻灵等发现山茱萸总苷在5~100mg·L-1浓度范围内可以抑制白血病细胞HL-60的增殖。山茱萸的有效成分齐墩果酸可以抑制肿瘤的血管生成和转移侵袭等。但是山茱萸的提取物抗肿瘤活性并不明显.

  2.6 山茱萸的其他作用 除了上述几种药理作用是山茱萸对MS的重要作用外,山茱萸还具有抗病毒作用。人类疱疹病毒-6具有趋神经性DNA病毒,成为MS病毒研究的典型代表。Voumvourakis等认为感染HHV-6后极易促发MS的发生,MS周围血单核细胞HHV-6DNA阳性率明显高于对照组。Alberto等提出EB病毒再活化和MS的发作相关,并已经证明人类疱疹病毒4型病毒感染早于MS发病。许多学者更认为感染人类疱疹病毒4型病毒的患者患MS的几率高于未感染者8倍。由此推测,MS的发病可能与病毒感染有关,但因其MS的特异性病毒尚未发现。山茱萸的抗病毒作用有待进一步研究。此外,山茱萸对皮层神经元细胞具有保护作用。Jiang等研究发现山茱萸新碱处理后的大鼠皮层神经元的存活率增加,结果提示山茱萸新碱对大脑缺血性损伤具有保护作用。Yao等[发现山茱萸对局灶性脑缺血具有治疗作用,从而山茱萸可以改善认知功能。山茱萸的这些作用对于MS改善症状及预后都有很重要的作用。

  3 讨论

  总之,MS是目前未能治愈的疾病之一,也是人类面临的一个主要难题。目前临床治疗MS的主要手段为激素疗法,大多只能减轻症状,并不能治愈。但是激素常常带来骨质疏松,骨髓抑制等不良反应。因此积极寻求其他方法治疗MS显得尤为重要,山茱萸含有丰富的营养成分含有多糖类、环烯醚萜苷类、鞣质类、三萜、黄酮、有机酸以及蛋白质、维生素、挥发性成分、氨基酸和矿物质元素等成分,临床上具有抗菌、抗衰老、抗休克、强心、保肝等重要的药用价值,具有较强的生物活性和广泛的药理作用。近年来的研究发现,黏附分子是一类介导细胞-细胞,细胞-细胞外基之间黏附作用的膜表面糖蛋白,它们在维持正常组织的结构、炎症与免疫应答等多种病理、生理过程中具有重要的作用。一些细胞因子如ICAM-1、VCAM-1等在MS的病理过程中起重要作用。正常的CNS中细胞黏附分子的表达非常少,但在多发性硬化和自身免疫性脑脊髓膜炎疾病中高表达。细胞黏附分子在抗原提呈,炎症细胞黏附并穿越血脑屏障和侵入中枢神经系统起着极其重要的作用。山茱萸的一些药理作用,有改善MS炎细胞浸润中枢神经系统、抑制一些细胞因子的表达作用。因此发展山茱萸产业具有广阔的市场和应用前景。以往研究证实山茱萸总苷对于EAE实验动物模型具有体内抗炎和免疫抑制作用,山茱萸的其他成分是否同样对于EAE实验动物模型具有更好的抗炎和免疫抑制作用临床上尚未有太多.

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