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关于中美药品进口注册管理制度研究

作者:2016-10-15 17:55阅读:文章来源:未知

  随着全球经济一体化,我国药品进出口贸易快速发展,仅 2014 年医药产品进口总额达到 430. 5 亿美元,同比上年增长 11. 77%。由于我国对进口与国产药品实行两套注册管理制度,一些企业到监管能力弱的国家先行注册再到国内注册以此来钻法律的空子,使得进口药品与国产药品审批双轨制面临挑战。此外,复杂的供应链也给药品监管带来挑战,且境外检查的规定尚在试行,不利于确保进口药品全生命周期的质量安全。加强对进口药品全生命周期的监管,保护公民健康,是当前面临的重要监管问题。

  1 我国药品进口注册管理制度

  1. 1 我国药品进口注册管理规定我国对进口药品实行注册审批制度,进口药品必须先取得国家药品监督管理总局核发的《进口药品注册证》或《医药产品注册证》(针对港、澳、台地区生产的药品),才被允许进口。同时,申请进口的药品:

  ①应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可;

  ②其生产应符合我国 GMP 及所在国或地区的 GMP;

  ③未在生产国或地区获得上市许可的,经 CFDA 确认安全、有效,且临床需要的可按法律规定批准进口;

  ④禁止进口疗效不明确、不良反应大或其他原因危害人体健康的药品。我国药品进口注册程序分为临床试验申请和进口注册审评阶段,《药品注册管理办法》第六章对进口药品注册程序做出具体规定。此外,为规范境外药品生产企业检查工作,国家局于 2012 年 8 月 20日发布的《药品安全监管司关于< 境外药品生产企业检查管理办法 > 征求意见的通知》,对境外检查的法律依据、检查范围、检查类型、检查队伍组成、检查流程、检查结果的判定都有规定。

  1. 2 我国药品进口注册管理制度存在的问题

  1. 2. 1 我国未规定进口药品各相关方的注册 目前,我国药品法律体系尚未明确对国外药品设施、国内注册代理人和进口商的注册规定。监管机构对进口药品的相关设施和人员情况难以掌握,无法保障进口药品全供应链的安全和实现对进口药品全方位的风险控制。美国法规中则明确提出对进口药品各相关方的注册规定。

  1. 2. 2 我国对进口药品的境外检查规定尚在试行阶段 《药品注册管理办法》规定,CFDA 可以组织对其研制和生产情况进行注册检查。《境外药品生产企业检查管理办法》(试行)规定,CFDA 组织对在注册或已获上市许可的进口药品生产现场进行检查。2013 年底,CFDA 发布的《2014 年进口药品境外生产现场检查任务公告》中,25 个品种被列为 2014年度的境外检查目标,涉及企业遍布世界各地。

  1. 2. 3 我国对进口注册临床试验的认识不足 我国注册管理办法规定,申请进口的药品,临床试验获得批准后,申请人应当按照办法第三章及有关要求进行试验。进口药品要进行中国患者人群的药动学研究和至少 100 对的随机对照临床试验,这是基于对我国人群的药动学特征、剂量和给药方案、安全性、有效性的进一步确认。但目前国内部分企业和研究者未仔细分析国外数据和调查国内临床实践存在的差异,也未分析不同人种在药动学、药效上是否存在种族差异,就程序化地开展 100 对的临床试验,以满足规定的最低病例数要求。

  1. 2. 4 进口药品与国产药品审批双轨制面临挑战首先,形式审批、现场核查及现场检查的级别和次数不尽相同,很可能造成审批标准和力度不一致。其次,申请注册的国产药品属于生物制品的,需抽检样品,而进口药品则要求送检样品。进口药品注册流程明显比国产药品简单,使企业有漏洞可钻。

  2 美国药品进口注册管理制度

  2. 1 国外药品设施注册和药品登记FD&CA 第510 条及21CFR第207 条规定,进口或拟进口药品至美国的国外药品设施(establish-ment),应由其所有者或经营者进行设施注册,并向FDA 提交其在美国销售的药品清单(如果在共同拥有或控制的多个设施进行生产操作,注册和登记信息可以由母公司、子公司或联营公司递交)。该规定适用于参与药品生产、配制、运输、合成或加工的所有生产商、再包商、重贴标签商和控制实验室,包括原料药生产商。每个国外药品设施应指定一个在美国居住或设有经营场所的美国代理人(Unit-ed States agent)。代理人协助 FDA 与国外药品设施的沟通,对进口药品出现的问题进行答复,并协助FDA 安排对国外设施的检查。国外药品设施或其代理人,应在代理人名称、地址或电话号码发生变更的 10 日内向 FDA 报告。

  2. 1. 1 国外药品设施注册和药品登记时间21CFR 第 207 条第 21 款规定,生产或加工药品的设施所有者或经营者应在开始生产操作之前 5 日内进行设施注册。如果设施所有者或经营者首次进行生产或加工操作,应该在提交 NDA/ANDA 申请后5 日内进行设施注册。所有者或经营者应每年更新注册信息,并在每年 6 月和 12 月份更新药品登记信息。

  2. 1. 2 国外药品设施注册和药品登记程序

  ①注册人使用 FDA-2656 表(药品设施注册表)对设施进行首次注册。注册信息包括每个药品设施的名称和完整地址、设施使用的所有商标、所有权性质或经营类型(即私人所有、合伙或公司)、设施所有者或经营者的名称。FDA 向注册人提供一份经确认的FDA-2656 表复印件,作为完成注册的证明。FDA 会给每个经过注册的药品设施分配一个永久注册代码。

  ②注册人使用 FDA-2657 表(药品登记表)对药品首次登记,后续每年用该表更新药品登记信息。药品登记之前,生产商或经销商会分配产品代码(product code)和包装代码(package code),并将其包含在药品登记表中。FDA 为登记的每种或每类药品分配国家药品代码(NDC,10 位),作为药品的通用产品标识符。前 5 位标识生产商或经销商,作为贴标商代码(labeler code),由 FDA 分配并将该代码与经确认的 FDA-2656 表复印件一同发给注册人,5 位用完可扩展成 6 位。后 5 位包括产品代码和包装代码,标识药品及包装的尺寸和类型。

  2. 1. 3 药品进口商注册 《FDA 安全及创新法案》(Food and Drug Administration Safety and InnovationAct,FDASIA)于 2012 年 7 月 9 日签署生效。FDA-SIA 第 714 条要求进口商在 FDA 注册,并提交设施的唯一设备标识符(unique facility identifier,UFI),还规定建立良好进口商规范(good importer practice,GIP),但尚未出台具体法规。

  2. 2 药品进口的注册审批

  2. 2. 1 药品进口的 IND 拟进口至美国的研究性新药应该由发起人(sponsor)向 FDA 提交 IND。发起人可以是个人、制药企业、政府机构、学术机构、私人组织或其他组织。21CFR 第 312 条第 110 款规定,拟进口的研究性新药必须符合与国产研究性新药相同的法律规定,才能获得有效的 IND。IND 应指定研究性新药的收货人,并说明收货人的职责(如果有)。例如,收货人可以作为 IND 发起人、IND指定的合格研究员(qualified investigator),或者是负责管理和分销研究性新药的国外发起人的国内代理。IND 采取备案制,发起人提交 IND 和所有研究资料 30 d 后,即可自动进行临床研究,除非 FDA 通知发起人暂缓执行 IND 临床研究。

  2. 2. 2 药品进口的 NDA/ANDA 21CFR 第 314 条第 410 款规定,拟进口至美国的新药与国产药品一样,必须由申请人向 FDA 提交 NDA/ANDA,并获得上市许可批准,或者符合研究性新药的规定。进口药品上市审批流程如下。首次从事药品生产或加工的国外设施所有者或经营者,应当在提交 NDA/ANDA 申请后 5 d 内到FDA 进行设施注册和药品登记,并获得 FDA 分配的注册代码和 NDC。申请人向 FDA 提交 NDA/ANDA,FDA 在收到申请 60 d 内确定是否对申请归档,180 d 内 CDER各办公室进行技术审评。审评期间,DMPQ 负责评价设施,并决定是否进行批准前检查(pre-approvalinspection,PAI)。如果 FDA 依据现有信息足以对设施接受性做出科学决定,可不进行 PAI。检查主要有 3 个目的:为商业化生产做准备的充分性;与申请内容一致性确认;审核数据的完整性。

  2. 3 原料药的进口

  2. 3. 1 原料药进口的一般规定 药物主文件(DMF)是由 DMF 持有人提交给 FDA 的关于生产、加工、包装和储存药品的设施、程序或物品的详细机密信息,共 5 种类型,其中Ⅱ型 DMF(原料药、原料药中间体、原料药和原料药中间体制备过程中使用的物料或药品)的数量占绝大部分。美国对原料药不进行审批,实行 DMF 备案制。当 DMF 持有人提交 IND、NDA、ANDA 或其补充申请时,允许持有人以参考形式添加主文件信息;或授权他人使用 DMF 的信息向 FDA 提交材料,而无需向他人透露信息内容。FDA 通常既不单独审核DMF,也不批准或拒绝向 DMF 提交材料。对 DMF技术内容的审查,只有在 IND,NDA,ANDA,另一个DMF,出口申请或上述申请的补充、修订内容进行审查时发生。

  2. 3. 2 原料药进口的程序 原料药进口需要进行 DMF 备案和 GMP 检查。首先,国外原料药生产商向 FDA 递交Ⅱ型 DMF,且国外 DMF 持有人需指定美国代理人。FDA 审阅后,如果认为符合形式要求,发给该 DMF 一个注册号,并将注册号告知美国代理人。FDA 并不是接到 DMF 后就会准备对企业进行现场检查,只有当 FDA 接到该原料药制剂用户提交的 NDA/ANDA 后,才会指定人员审查 DMF 的内容,并做出检查计划。FDA对原料药生产企业检查通过后,通知代理人同意其使用该原料药,同时通知美国贸易部门准许进口该原料药。原料药进入美国市场后,FDA 至少每 2 年对企业复检 1 次。

  3 我国药品进口注册管理制度的建议

  我国药品进口注册管理制度仍处在不断发展和完善的阶段,在实现进口药品供应链的透明化、加强境外检查、统一进口药品和国产药品注册程序等方面都存在许多改进的空间。笔者主要通过完善药品进口注册管理相关的法律法规,进而约束各利益相关方的行为,最终实现确保进口药品质量安全的目的。针对前文所述的我国药品进口注册管理制度中出现的问题,提出以下几点建议。

  3. 1 建议使进口药品供应链透明化建议在我国药品法律体系中增加对国外设施、国内注册申请人代理、进口商注册的规定,使供应链透明化。这有利于将各相关参与者纳入到我国监管范围,便于将责任落实到相应主体,也有利于进口注册时的核查或现场检查,确保进口药品的质量安全。可明确规定国外药品生产设施主要负责进口药品的生产安全,注册代理人负责拟进口药品的注册申请及沟通,进口商负责产品运输及境内销售。此外,还要规定进口药品注册证持有人负责进口药品全生命周期的质量安全。如果该持有人非境内机构,可以指定国内注册代理人作为进口药品的直接负责人,并与国外注册证持有人合同约定责任条款。

  3. 2 将试行的境外检查规定落实为部门规章药监部门应该根据境外检查的试行情况,及时将试行的部门规章落实成正式文件。为确保国外药品的生产安全,还应对国内外药品生产企业实施平等的检查程序,切实按照发布的年度任务公告实施境外现场检查,并及时公布检查结果。检查部门应该在检查结束后,及时将发现的所有缺陷告知注册申请人。生产企业可根据现场检查中发现的所有问题进行全面整改,可以大大提高再注册的成功率。

  3. 3 适当放宽进口药品的临床试验要求进口药品一般在国外已经进行了多个大样本的试验,且个体之问的差异大于种族之间的差异,因此在满足我国安全有效性审查要求的基础上,可以适当放宽对进口药品的临床试验研究要求,按需开展临床试验。首先,需要明确已有的国外临床研究资料,是否符合我国的注册法规和技术要求。其次,根据药动学、药动学/药效动力学、医疗实践差异的大小程度,按需开展相应的临床试验,从而节约社会资源、提高行政效率,缩短进口药品的上市迟延。

  3. 4 对进口和国产药品实行相同的注册管理程序如前文所述,我国进口药品的注册流程明显比国产药品简化,进口药品在我国的注册管理实际上享有超国民待遇。一些不法企业先到监管能力弱的国家申请上市,然后再到我国申请注册,给我国的药品进口注册管理带来极大挑战。建议对进口药品实行与国产药品相同的注册管理程序,可以防止钻空子行为,保障进口药品的质量安全。

  3. 5 对原料药正式实行 DMF 备案制度2010 年 9 月,国家局首次发布《药用原辅材料备案管理规定》(征求意见稿),我国原料药注册审批制度改革的方向基本确立。DMF 制度的优势就在于,当原料药生产商不是制剂上市许可申请人时,可以保护原料药生产及质量控制等方面的技术机密,而不必向用户泄露保密内容。药监部门对原料药 DMF 的审查是基于制剂产品的注册申请,判断DMF 提供的信息是否充分、原料药的质量控制标准是否可接受。我国未来对原料药实施 DMF 制度应该以适应相应制剂的质量要求为前提,审评机构可针对不同制剂对原料药有不同侧重要求,使得对原料药的技术评价更加科学、合理。

  结 语

  加强药品进口注册管理,关系到能否确保进口药品全生命周期的质量安全。我国现行药品进口注册管理制度,较好地保证了进口药品的安全,但仍存在一些漏洞。关键是要把握对制度要素的控制,通过统一进口与国产药品的审批程序,确保拟进口药品的安全有效及质量可控,并通过对药品进口参与者的注册及加强境外检查,确保进口药品整个供应链安全,从而更好地保障公民健康。

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